1521 року, у віці 30 років, він почав вивчати релігію. Приводом стали військові події – облога французькими військами іспанського міста Памплони. Під час боїв Лойола отримує каліцтво – одним з гарматних снарядів йому роздробило ногу, а уламком стіни, що зруйнувалася, зламало іншу. Але Лойола не залишив поля бою, чим заслужив високу оцінку французів. Мужнього офіцера відправили до батьківського будинку – родовий замок – на лікування, яке, як розповідає історія, принесло Лойоле не менше болю та страждань, ніж поранення у битвах.
Більше року Лойола лікував роздроблені ноги, лікарі докладали всіх зусиль, щоб зростити кістки, але результат не задовольняв Лойолу. Більше того, кістка, що спочатку стирчала з коліна, заважала при ходьбі – за наказом Лойоли кістку відпилили. Потім виявилося, що одна нога його стала коротшою за іншу – Ігнатіус наказав зробити протези, щоб витягнути ногу. Протези були тортурами, і в результаті Лойола все одно залишився кульгавим.
Саме під час лікування Ігнатіус прочитує велику кількість книг, які стали віддушиною у боротьбі з хворобою та стражданнями. У родовому замку зберігалися релігійні книги, «Життя Ісуса» та житія святих. Є версія, що ці книги запропонувала Ігнатіусу матір, щоб полегшити фізичні, але ще вірогідніше душевні муки сина. Книги перевернули уявлення Лойоли про мир, буття та власне призначення, і навесні 1522 року він йде із замку до монастиря. Провівши ніч безперервно в молитві перед іконою, він змінив лицарські обладунки на грубий одяг самітника...
У 1534 році Лойола засновує єзуїтський орден, названий «Товариством Ісуса» (Society of Jesus). Метою ордена стало зміцнення влади папи, яке, своєю чергою, могло бути досягнуто шляхом проникнення вчення єзуїтів у середу багатих та правлячих кіл різних держав. Також єзуїти прагнули підтримувати тісний зв'язок з відомими політичними діячами, не залишали поза увагою землеробську та фінансову аристократію, щоб через них помітно впливати на політичне та суспільне життя, проводячи папські закони.
Іншими словами, орден єзуїтів служив зміцненню престижу католицької церкви, що похитнувся. Статут нового релігійного чернечого ордену схвалено папою, а першим кардиналом ордену було обрано самого Лойола. Пробувши як кардинал ордену до останнього дня свого життя, хворий Лойола помер у Римі 31 липня 1556, так і не призначивши собі наступника.
Архітектура Іспанії зберігає пам'ять про Ігнатіуса Лойоля. Біля міста Аспеїтія (Azpeitia) знаходиться грандіозна базиліка 18 століття Санктуаріо-де-Лойола, яка стала пам'яткою святому Ігнатіусу, що народився в цих краях.