Батьки преподобного Макарія, священик Авраам та його дружина Сарра, були, подібно до великих предків, безплідні до глибокої старості.
Після нападу варварів на Єгипет вони переселилися на околицю Єгипту в селище Птінапор поблизу пустелі Нітрійської, і там у них народився син Макарій. Коли хлопчик підріс, батьки одружили його, але хлопець незабаром овдовів. Після смерті дружини преподобний Макарій зміцнився у своєму бажанні обрати чернечий шлях.
Господь послав йому досвідченого духовного наставника в особі старця, який допоміг йому влаштувати келію, навчив його плести циновки, щоб заробляти на хліб. Через деякий час місцеві жителі дізналися про юного самітника, який далеко від селища проводив час у суворій самоті та молитві, і повідомили про нього місцевого єпископа. Той поставив Макарія читцем до церкви, але преподобний, прагнучи чернечої усамітнення, пішов із селища і оселився в іншому місці.
Живучи самітником, преподобний зазнавав важких спокус: у його хатину вповзали змії, довкола бродили дикі звірі, але святий Макарій співав псалми, і всі страшні видіння розсіювалися. Тоді ворог роду людського, бачачи своє безсилля, вирішив обмовити святого: дочка одного з поселян завагітніла і за научення свого коханця обмовила святого. Розлючені батьки та підбурювані ними жителі селища напали на келію, витягли звідти преподобного, нещадно побили та кинули напівмертвого. Коли преподобний прийшов до тями, батьки дівчини зажадали, щоб він давав їм гроші на їжу. Преподобний Макарій усе переніс з лагідністю і лише став стараннішим за плести циновки, щоб заробити потрібні гроші.
Коли преподобний Макарій досяг 40 років, він був посвячений у сан ієромонаха і отримав великий дар зцілення: руйнуючи диявольські підступи, він зцілив зачаровану молоду жінку, помазанням оливи вилікував від прокази дівчину. У цей час преподобного Макарія було обрано настоятелем (аввою) ченців, які жили в Скитській пустелі.
Преподобний Макарій повчав свою паству з глибокою смиренністю та лагідністю. Показуючи ченцям шлях боротьби зі спокусами, він говорив, що змусити диявола відступити і припинити спокуси можна не постом (диявол взагалі не приймає їжі), не пильнуванням (диявол взагалі не спить), а, як йому зізнався сам диявол, тільки смиренністю.
Коли преподобний досяг 97 років, йому з'явилися святі Антоній Великий і Пахомій Великий і проголосили йому смерть на 9-й день після їхнього явища.
Преподобний зібрав того дня всю братію, попрощався з усіма і відійшов до Господа. Багато хто з братії наїттям понад бачили святих угодників і Безтілесні Сили, які зустрічали душу преподобного Макарія. Мощі святого Макарія спочивають в Італії, у місті Амальфі.