Die Eltern des heiligen Makarius, der Priester Abraham und seine Frau Sarah, waren wie die großen Vorväter bis ins hohe Alter unfruchtbar.
Nachdem die Barbaren Ägypten angegriffen hatten, zogen sie an den Rand Ägyptens in das Dorf Ptinapor in der Nähe der nitrischen Wüste, und dort wurde ihr Sohn Macarius geboren. Als der Junge erwachsen wurde, heirateten ihn seine Eltern, doch der junge Mann wurde bald verwitwet. Nach dem Tod seiner Frau bestärkte der Mönch Makarius seinen Wunsch, einen klösterlichen Weg zu wählen.
Der Herr schickte ihm einen erfahrenen spirituellen Mentor in der Person eines alten Mannes, der ihm half, eine Zelle für sich aufzubauen, und ihm beibrachte, wie man Matten flechtet, um Brot zu verdienen. Nach einiger Zeit erfuhren die Anwohner von dem jungen Einsiedler, der fernab des Dorfes Zeit in strenger Einsamkeit und im Gebet verbrachte, und meldeten ihn dem örtlichen Bischof. Er setzte Macarius als Vorleser in der Kirche ein, doch der Mönch verließ das Dorf, um klösterliche Einsamkeit zu erlangen, und ließ sich an einem anderen Ort nieder.
Als Einsiedler lebend, war der Mönch schweren Versuchungen ausgesetzt: Schlangen krochen in seine Hütte, wilde Tiere streiften umher, aber der heilige Makarius sang Psalmen, und alle schrecklichen Visionen wurden zerstreut. Da entschloss sich der Feind des Menschengeschlechts, als er seine Ohnmacht sah, den Heiligen zu verleumden: Die Tochter eines der Dorfbewohner wurde schwanger und verleumdete auf Betreiben ihres Geliebten den Heiligen. Wütende Eltern und die von ihnen aufgehetzten Dorfbewohner überfielen die Zelle, zerrten den Mönch dort hinaus, schlugen ihn gnadenlos und ließen den Halbtoten im Stich. Als der Mönch zur Besinnung kam, verlangten die Eltern des Mädchens von ihm, ihnen Geld für Essen zu geben. Der Mönch Macarius ertrug alles mit Sanftmut und begann nur, Matten härter zu weben, um das nötige Geld zu verdienen.
Als der Mönch Makarius das 40. Lebensjahr vollendete, wurde er zum Hieromonken geweiht und erhielt eine große Gabe der Heilung: Er zerstörte teuflische Intrigen, heilte eine verhexte junge Frau und heilte ein Mädchen mit Lepra durch die Salbung von Öl. Zu dieser Zeit wurde der Mönch Macarius zum Rektor (abba) der Mönche gewählt, die in der Wüste Skeet lebten.
Der Mönch Macarius lehrte seine Herde mit tiefer Demut und Sanftmut. Er zeigte den Mönchen den Weg, Versuchungen zu bekämpfen, und sagte, dass es nicht durch Fasten möglich sei, den Teufel zum Rückzug zu zwingen und Versuchungen zu stoppen (der Teufel isst überhaupt nicht), nicht durch Mahnwache (der Teufel schläft überhaupt nicht), sondern, wie der Teufel selbst ihm gegenüber zugab, nur durch Demut.
Als der Mönch das 97. Lebensjahr vollendet hatte, erschienen ihm die Heiligen Antonius der Große und Pachomius der Große und verkündeten am 9. Tag nach ihrem Erscheinen seinen Tod.
Der Mönch versammelte an diesem Tag alle Brüder, verabschiedete sich von allen und ging zum Herrn. Viele der Brüder sahen mit einem Hauch von oben die heiligen Heiligen und die ätherischen Mächte, die die Seele des heiligen Makarius begrüßten. Die Reliquien des Heiligen Makarius ruhen in Italien, in der Stadt Amalfi.